PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）技术的原理 是利用细胞内的蛋白降解系统，特别是泛素-蛋白酶体系统（UPS），来实现对特定蛋白质的靶向降解。其核心机制可以概括为以下几个步骤：
组成
PROTAC分子由三部分组成：
结合靶蛋白的配体（POI Ligand）
结合E3泛素连接酶的配体（E3 Ligand）
连接二者的合适linker（连接子）
作用过程
形成三元复合物：当PROTAC分子进入细胞后，其靶蛋白配体特异性地与目标蛋白结合，同时E3配体与E3泛素连接酶结合，形成三元复合物（POI-Linker-E3 ligase）
泛素化：E3泛素连接酶利用其E2泛素结合酶将多个泛素分子转移到靶蛋白的赖氨酸残基上，使靶蛋白被多聚泛素化
降解：多聚泛素化的靶蛋白被蛋白酶体识别并降解，而PROTAC分子则从复合物中释放，继续循环发挥作用
优势
催化性降解：与传统小分子抑制剂“一对一”抑制蛋白活性不同，PROTAC通过催化过程实现目标蛋白的降解
广泛适用性：PROTAC技术可以靶向传统小分子难以靶向的蛋白质，包括那些缺乏活性位点的蛋白质
循环利用：PROTAC分子在细胞内可以多次循环利用，无需长时间占据靶蛋白结合位点
通过这种独特的作用机制，PROTAC技术为药物开发开辟了新的方向，尤其是在治疗那些难以用传统方法进行治疗的疾病方面显示出巨大潜力。